Resumen: La evidencia convergente sugiere que las enfermedades complejas comunes con las mismas manifestaciones clínicas o similares podrían tener diferentes etiologías genéticas subyacentes. Si bien los intereses actuales de la investigación se han cambiado hacia descubrir variantes raras y variaciones estructurales que predisponen a las enfermedades humanas, se ha pasado por alto el impacto de la heterogeneidad en los estudios genéticos de enfermedades complejas. La mayoría de los métodos estadísticos existentes suponen que la enfermedad bajo investigación tiene un efecto genético homogéneo y, por lo tanto, podría tener baja potencia si la enfermedad sufre procesos fisiopatológicos y etiológicos heterogéneos. En este artículo, proponemos un método de U (HWU) ponderado por heterogeneidad para los análisis de asociación considerando la heterogeneidad genética. HWU se puede aplicar a varios tipos de fenotipos (por ejemplo, binario y continuo) y es computacionalmente efectivo para datos genéticos de alta dimensión. A través de simulaciones, mostramos la ventaja de HWU cuando la etiología genética subyacente de una enfermedad era heterogénea, así como la robustez de HWU contra diferentes supuestos del modelo (por ejemplo, distribuciones de fenotipos). Usando HWU, realizamos un análisis de genoma de la dependencia de la nicotina del estudio de la adicción: el conjunto de datos de genéticos y entornos (SAGE). El análisis de todo el genoma de casi un millón de marcadores genéticos tomó 7 horas, identificando los efectos heterogéneos de dos genes nuevos (es decir, CYP3A5 e IKBKB) en la dependencia de la nicotina.
Publicado Originalme en export.arxiv.org El 17 de agosto de 2025.
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